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一向自诩“霉运当头”的落魄杀手以“瓢虫”的新代号重操旧业，从老东家处领取了一项运送手提箱的任务。谁料，这次看似“简单”的任务背后却是陷阱重重、险象环生。当瓢虫带着手提箱登上一辆高速列车，顶尖同行们却早已待命、各自为阵，他们的任务之间似乎暗藏巧合与关联，火爆对决一触即发。当疾速列车变成“杀手窝”，活到终点站仅仅是开始。性格迥异、各怀绝技的杀手轮番亮相，对瓢虫展开前后围攻。杀手“柠檬”与瓢虫冤家再相遇唇枪舌战；杀手“蜜柑”对其箱子虎视眈眈，而少女杀手“王子”也与其剑拔弩张。还有来历不明的男子对瓢虫拔刀相向，甚至连乘务员也有着危险的身份，可谓危机四伏。而在这趟旅程的终点，似乎还有一个全球最可怕的杀手组织在等着他们。。这个故事以一个性格泼辣、机灵聪颖的野丫头（李冰冰饰）为主角，她在村里是一个不好惹的疯女孩。然而，一天，村长找到了她，告诉她自己是肖楠与唐亚萍的私生女。由于唐亚萍所在的家族不能容忍私生女的存在，为了能够照顾好女儿并寻找合适的时机与她相认，唐亚萍决定让野丫头以保姆的身份进入唐家。 野丫头的行事风格怪异，妙语连珠，很快就与肖楠的女儿肖阳、唐亚萍的司机何东、肖楠的前妻领养的女儿小倩以及唐亚萍远从美国回来的侄子林雪锋成为了好朋友。尤其是何东，与野丫头频频过招，屡战屡败，却又屡败屡战。在这一过程中，他逐渐发现了野丫头的善良与柔情，对她的认知发生了转变。逐渐间，这对欢喜冤家的关系开始悄悄发生变化，何东竟然降服了这个疯疯癫癫的野丫头，让她在他面前愣是充当了淑女的角色。。