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波吉亚家族第三季的剧情跨越十年，讲述了随着意大利迈向新世纪，波吉亚家族的兴旺：Cesare通过教宗国的征服之路渐露曙光，Lucrezia试图按自己的意愿执掌罗马，而Rodrigo，这位年事已高的亚历山大六世教皇，努力不让年龄摧毁他的力量。。未来世界，军方研制强化战士作战能力的药剂，却弄巧成拙导致大量民众沾染失败的实验制剂，并由此诞生了身体异于常人的生化人群体。军方兴建了庞大的隔离建筑，同时研发出对付生化人的最终武器，于是生化人组织派出女战士紫罗兰潜入军方内部，用暴力方式将最终武器抢夺。紫罗兰难耐好奇，将最终武器包装打开之后发现里面居然是一名男童，原来男童拥有可以消灭生化人的血液抗原，紫罗兰认为血液抗原亦可使生化人返回人类形态，不满组织的粗暴解决方式遂决意背叛，携自称“6号”的男童踏上了躲避军方和生化人组织的亡命之旅。而男童的背后，还有更大的秘密尚未揭开。。