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《射天狼》主要讲述了辛亥革命到抗日战争爆发前，发生在大西北的一段传奇故事 。该剧重要情节是围绕着日本人在敦煌莫高窟全力寻找古老奇书《西域水考》展开的，这部手稿主要记录了这条丝路上的水源，只有了解沿途的水源所在，才能通过这条丝路。而日本人寻找手稿的目的，也正是为了把这条丝路牢牢控制在手里……。马大帅是土生土长的马家堡村民，因自作主张把女儿马小翠许配给村长儿子，遭遇女儿逃婚，只得进城找女儿。马小翠投奔的是在娱乐城当保镖的自家舅舅范德彪，而马大帅进城后却遭遇一系列倒霉事，丢了钱包地址，只得流落街头当街卖艺，又被抓到拘留所。范德彪得知后前来解救马大帅出来，带他去娱乐城，见到已经在歌舞厅打工的马小翠，但马小翠执意不肯回去，马大帅只好留下打工替小翠还彩礼钱，一系列啼笑皆非的故事随着马大帅进城而展开……。