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故事围绕着五位主角展开。在大学任职教授的泰德（乔什·拉德诺 Josh Radnor 饰）还在感情路上寻寻觅觅，等待真命天女的到来。这天，巴尼（尼尔·帕特里克·哈里斯 Neil Patrick Harris 饰）告诉他一个消息，巨人国家银行委派他设计一座新的总部大楼。几经考虑后，泰德答应接受这份工作，因此泰德和巴尼成为了工作伙伴。 另一方面，婚后的马修（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）和莉莉（艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰）开始了他们伟大的“造人计划”，然而事情并非一帆风顺。他们的好友罗宾（寇碧·史莫德斯 Cobie Smulders饰）因为与男友分手而情绪低落，她何时可以摆脱失恋阴霾？。影片改编自理查德·麦圭尔同名漫画。这是一部关于百年间多个家庭分别住进了同一间房子后发生的一系列关于爱、失落、欢笑和泪水的故事。影片横跨时间长河，以极其特殊的视角捕捉到了最纯粹的人类体验，有生活教科书般的温馨，也有白日梦想家般的无限向往，有婚姻经营者的无奈，通过104分钟向观众呈现出一幕幕百年家庭众生相。。