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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。Julien Baptise刚刚经历了可怕的个人悲剧，他寻找可以让自己分心的事情，因此被引向了英国大使Emma Chambers（Fiona Shaw），她的家人在匈牙利山区滑雪度假时失踪了。。六年前，拥有绝世本领的焰众忍者虎影（斋藤工 饰）与月影（芳贺优里亚 饰）坠入爱河，后者更怀上了虎影的孩子。然而焰众首领东云幻斋（椎名英姬 饰）绝不允许手下有这种叛逆之举，于是对二人进行严刑拷打。在遭受了残酷的折磨后，虎影夫妇一路逃亡，最终在某个偏远山村落脚，和他们的儿子孤月过着与世无争的平凡生活。这一日，东云派出忍者前往耶严藩偷窃金银秘卷，谁知却遭遇对方殊死抵抗，最终只拿到了银卷。为了得到金卷，东云找到虎影夫妇，并且绑架了二人的儿子来要挟他们潜入耶严城。 为了营救最爱的孩子，夫妇俩只得再入血雨腥风的江湖，投身于连绵不断的忍者大战之中……。