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夜间班机因旅客大都熬夜熬得双眼通红，故得名为红眼班机。勒克斯大西洋酒店的高级行政人员丽莎今天不得不搭乘她最不喜欢的红眼班机，因为她必须在参加完祖母的丧礼后明天就赶回酒店工作。 丽莎的运气还不错，在机场遇到了英俊潇洒的杰克逊，两日相谈甚欢。更让丽莎惊喜的是，两人搭乘的是同一班红眼班机，而且还相邻而坐。本以为一段美好的缘分就此展开时，丽莎万万没有想到，原本温文尔雅的杰克逊露出了他的狰狞面目。原来杰克逊是恐怖分子的一员，他正要前往刺杀住在勒克斯大西洋酒店的安全部的高官。现在，恐怖分子绑架了丽莎的父亲，要求身为该酒店主管的丽莎协助杰克逊完成这一刺杀任务。在恐怖分子的要挟下，丽莎将何去何从？。阴险邻居维克多，趁着隔壁的发明家外出度假的机会，雇人窃取他的一项专利：能够阅读犬类思维并转化为文字的项圈。发明家的狗狗们得知后将住宅中布置了机关重重，联合起来对抗维克多保护发明。。小女儿意外身亡，马克·休斯（祖舒华·克洛斯 Joshua Close 饰）带着妻子玛丽（塞尔玛·布莱尔 Selma Blair 饰）、儿子布兰登（奎恩·罗德 Quinn Lord 饰）驱车来到位于偏远山间的私宅，试图让短暂的假期弥合心头的伤口。不过他们的宁静很快被邻居萨卡斯基一家打破。相对于依然沉浸在悲伤中且有些疏离冷漠的休斯夫妇，萨卡斯基家的男主人鲍比（詹姆斯·达西 James D’Arcy 饰）和妻子珍（蕾切尔·敏纳 Rachel Miner 饰）显得有些过分热情，他们主动要求登门拜访，期间问东问西，令气氛诡异紧张。直到布兰登和鲍比的儿子杰瑞（阿莱克斯·费瑞斯 Alex Ferris 饰）发生冲突，别扭的家庭聚会戛然中止，不欢而散。 然而对于休斯一家来说，真正的噩梦才刚刚开始……。