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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。故事设定在1847年，一支英国皇家海军探险队试图在北极圈中寻找传说中的「西北航道」（Northwest Passage）。他们的船在途中遭遇一个可怕的掠食怪，这东西隐藏在船上，与惊恐的船员们展开一场「生存游戏」。与此同时，饥饿、坏血病与叛乱始终困扰着这支探险队。。越战期间，巴洛克上校(查克·诺瑞斯 Chuck Norris 饰)和数名弟兄在执行一项任务时失败，成为了越共的俘虏，美国政府对于这些人以“失踪美军”的名义视之。在战俘营里，越共首领杨上校(吴顺泰 Soon-Tek Oh 饰)不断以残暴的手段虐待战俘，不仅违反了日内瓦公约，还逼迫巴洛克签下承认对越南侵略的罪行文件，他受尽迫害也不愿屈服。眼看着弟兄一个个被杀掉， 他决心反击，经历了九死一生才逃出战俘营。。