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弗兰克（尼古拉斯·凯奇 Nicolas Cage 饰）是一名大型动物禁猎区的管理员，这一次，他参与了一项非常危险的任务，那就是护送一艘载满了珍奇而又危险的大型动物的船只，从亚马逊驶往希腊。船上除了野生动物外，还有更危险的生物存在，那就是老道而又狡猾的杀手劳夫乐（凯文·杜兰 Kevin Durand 饰）。 果不其然，在行程中，劳夫乐甩掉了负责看管他的警察，放出了关在牢笼里的凶猛而又致命的猛兽，一时之间，正艘轮船陷入了混乱之中。身为负责人的弗兰克，不仅要保证野生动物们不被伤害，也肩负着船员们的性命，还要追捕危险的逃犯。。上一场激烈的战斗已经结束了数千年，邪恶的金翅雕被封印在高塔之内永世不得翻身，为了重新获得自由，它复活了自己的爪牙蛇妖和蝎妖，又将葫芦山炸成七块，令葫芦兄弟们四散各地不能团聚。 之后，蛇妖和蝎妖奉金翅雕之命找到落单的葫芦兄弟们，决心将他们逐一消灭，以实现金翅雕统治世界的野心，葫芦山神得知了这一可怕的阴谋，复活了爷爷。就这样，爷爷踏上了寻找葫芦兄弟的旅途，而失散的葫芦兄弟们则失去了记忆。爷爷必须快马加鞭，和时间赛跑，赶在妖怪们之前找到葫芦兄弟，与此同时，已经忘记一切的葫芦兄弟是否会想起从前，担负起拯救苍生的伟大重任呢？。