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立仁（刘德华 饰）自小便父母双亡，在泰国的孤儿院长大。长大后，立仁进入了泰国空军。此时，他仍耿耿于怀当年父母的死亡。原来，在立仁9岁的时候，他的父母带着他携带一批重要资料和物品来到泰国，岂料父亲的结拜兄弟见利忘义，将他的父母杀害了。一天，立仁糊里糊涂的和仇人的情妇Mona（关之琳 饰）发生了关系，由此受到了杀手的追杀。无奈之下立仁逃到了美国寻求CIA的帮助。在美国，立仁无意中又救了仇人的女儿Chrystal（吴倩莲 饰），两人堕入了爱河。爱情、亲仇交织在一起，立仁该何去何从？。1991年，香港黑帮三合会会员刘健明听从老大韩琛的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。。